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En el mundo solo existen 3 técnicas capaces de determinar con resolución atómica la estructura de una molécula. Estas son la cristalografía de rayos X (RX), la microscopia electrónica criogénica (MEC) y la Resonancia Magnética Nuclear (RMN). El Perú solo cuenta con una de ellas, el equipo de RMN Bruker Avance III HD 500 MHz disponible en la PUCP. La importancia de determinar la estructura de una biomolécula es la de entender su mecanismo de acción, su rol biológico; información vital, por ejemplo, en el diseño de fármacos para tratar enfermedades, entre otros. El instrumento de RMN con el que se contaba antes de este proyecto solo le permitía la determinación de estructuras moleculares de bajo peso molecular. Por consecuencia, los estudios de biología estructural (proteínas, ADN, polisacáridos) en el país, antes de este proyecto, eran inexistentes. Con este proyecto, financiado por el Programa Nacional de Innovación para la Competitividad y Productividad - Innóvate Perú, dicho instrumento ha sido equipado con una criosonda triple inversa, enfriada por Helio (liq), componente que aumentó la sensibilidad a tal nivel que estudios en un espectro amplio, tanto en el área de la Ciencias de la Salud (ensamblajes moleculares como proteínas, oligonucleótidos, sobrenadantes de bacterias), como en el de las Ciencias de los Alimentos (metabolomica, RMN cuantitativa, y otros), son ahora posibles en la PUCP. Contrato N° 203-INNOVATEPERU-EC-2016
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Cuantificar los componentes de una mezcla haciendo uso de la separación cromatográfica de éstos, seguido de la detección individual de cada uno de los analitos es la forma tradicional de evaluar la composición química de una mezcla. Sin embargo, este tratamiento, por lo general, es tedioso pues consume varias horas de trabajo cromatográfico, precisa del empleo de una gran cantidad de solventes contaminantes (acetonitrilo, acido acético, entre otros) y no es de carácter universal, es decir, no permite, mediante un mismo método (mismas condiciones cromatográficas), evaluar todos los componentes a la vez. La resonancia magnética nuclear cuantitativa ha recibido en los últimos años, un creciente interés en dicho terreno pues nos ofrece selectividad a nivel de tres ejes (núcleo, desplazamiento químico y acoplamiento) que permiten detectar simultáneamente y de forma directa todos los analitos en una misma medición, sin la necesidad de una separación previa. Sin duda, para lograr este ambicioso objetivo es necesario implementar métodos quimiométricos adecuados a la naturaleza del estudio, así como elaborar una base de datos extensa, con información precisa y apropiada que facilite la validación del método. En este proyecto se propone analizar productos de importancia agroindustrial en nuestro país (vainilla, café, entre otros). En cada uno de los distintos escenarios, la metodología de RMN a utilizar será diferente. El equipo de resonancia magnética nuclear recientemente adquirido a través de fondos externos (FINCYT 2009) cuenta con tecnología moderna basada en gradientes, característica que ha incrementado la sensibilidad de nuestro equipo de RMN en varios órdenes de magnitud, dependiendo del núcleo de interés. El nuevo diseño permite realizar experimentos antes no concebidos a un tiempo sumamente veloz, y con un menor requerimiento de muestra. Es decir, ya se cuenta con la tecnología recomendada para realiza estudios de RMNq de punta.
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La Tripanosomiasis americana o mal de Chagas es una enfermedad endémica causada por el parásito protozoario Trypanosoma cruzi (Tc) que afecta a 6-7 millones de personas en 21 países de Latinoamérica. A pesar que causa 12000 muertes al año y que potencialmente existe el riesgo de infección de 75 millones de personas, permanece desatendida a nivel mundial. Existen tan sólo dos fármacos para combatirla, ambos tóxicos. En el Perú es un problema de salud pública en veinte departamentos. Una estrategia innovadora para desarrollar tratamientos más seguros y efectivos contra T. cruzi se basa en bloquear la entrada del parásito en las células huésped mediante la inhibición de TcMIP (Proteína de Potenciación de la Infectividad de los Macrófagos). Este proyecto nace de un estudio previo en el 2022 a través del cual en nuestro laboratorio se identificaron moléculas inhibidoras de TcMIP recombinante, tras el cribado in vitro de más de 150 moléculas haciendo uso de un ensayo in-house basado resonancia magnética nuclear. A través del uso de inteligencia artificial y modelado molecular dichas estructuras serán optimizadas in silico y sintetizadas en un afán por aumentar su afinidad frente a TcMIP.
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El proyecto inicia administrativamente en julio 2017 y se desarrolla a lo largo de los años 2018-2021. Hasta la actualidad, 2026, se siguen publicando artículos vinculados con trabajo desarrollado y coordinado dentro de este proyecto. En este proyecto la RMN será aprovechada en el ámbito de las ciencias de los alimentos y de la salud, abordando dos tipos de escenarios, el de los metabolitos (moléculas de bajo peso molecular) y el de las macromoléculas (polinucleótidos y proteínas) Estudios de metabolómica serán desarrollados para evaluar y cuantificar el valor nutritivo, calidad e inocuidad de diversos alimentos como, así como también, en escenarios más complejos, para diagnosticar y tratar enfermedades. Asimismo, la RMN será utilizada en el estudio estructural de distintos complejos moleculares de interés agronómico y quimico medicinal.
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La Tripanosomiasis americana o mal de Chagas es una enfermedad endémica causada por el parásito protozoario Trypanosoma cruzi (T. cruzi) que afecta a 10-12 millones de personas en 22 países de Latinoamérica. A pesar que causa 15, 000 muertes al año es una de las enfermedades más desatendidas a nivel mundial. Existen tan sólo dos fármacos para combatirla, ambos tóxicos. En el Perú es un problema de salud pública en veinte departamentos. Una de las estrategias actuales para descubrir fármacos menos tóxicos se centra en desarrollar inhibidores selectivos por tripanotion reductasa (TryR) con baja o nula actividad frente a glutatión reductasa humana (hGR). Ambas enzimas se encargan de controlar el estrés oxidativo de las células manteniendo el nivel adecuado de su sustrato en forma reducida. Recientemente en nuestro laboratorio se ha demostrado in silico que ciertos alcaloides esteroidales (tomatidina, Tom solasodina Sos y solanidina Son) y sus derivados convenientemente alquilados son inhibidores selectivos por TryR. En este proyecto se propone demostrar que existe una correlación entre los resultados computacionales (in silico) obtenidos en nuestro estudio y los experimentales (in vitro). Para ello, los productos naturales de interés, Tom, Son y Sos serán evaluados in vitro frente a TryR de T. cruzi siguiendo el protocolo implementado en el laboratorio PUCP. El derivado alquilado mejorado Sos9 (con mejor energía de enlace, B.E. -14Kcal/mol) deberá ser sintetizado y evaluado in vitro. Se espera que la novedosa estrategia de síntesis aquí propuesta, basada en un diseño experimental estadístico (DoE) y que involucra el reemplazo del 3β-OH por el grupo -NH(CH2)2NH(CH3) en forma estereoespecifica, permita abordar la síntesis de tan compleja estructura en menos tiempo de lo acostumbrado. Se compararan los valores Ki, virtual y experimental.
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We search for plant -derived beta-carboline and bis-benzyltetrahydroisoquinoline alkaloids, as potential inhibitors of the pathogen-specific, trypanothione reductase (TR). Analogous molecules have been reported in the literature as trypanocides and /or leishmanicides, and our preliminary experimental results indicate that they inhibit TR modestly, validating Horvath's recent database search which pinpoints these skeletons as virutal TR ligands. Alkaloids of these heterocyclic characteristics will be isolated from plants -ethnobotanically and chemotaxonomically selected - and tested against rTR. Candidate molecules, inhibitors of rTR,will be tested on axenic cultured T.cruzi (epimastigotes and metacyclic trypomastigotes) and leishmania parasites.
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Trypanothione reductase (TR) is the primary enzyme responsible for the reduction of the spermidine-glutathione conjugate, trypanothione, an antioxidant found in trypanosomatidae. A variety of heterocyclic molecules with a dimethylaminopropyl side chain attached to a pyrimidinic nitrogen, will be synthesized and evaluated for their inhibition of T. cruzi recombinant TR. Similarly commercially available harmane like compounds, known to weakly inhibition rTR, will be derivatised with a convenient appendage in an effort to improve their IC50 values.
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